执行概要

介绍

如果你对生物技术领域感兴趣或有相关经验, 收入很少甚至没有收入的生物技术公司仍然价值数十亿美元，这不足为奇. 看看2017年最著名的生物技术公司的股票&达成协议 吉利德以近120亿美元的价格收购了Kite Pharma. 交易达成时，Kite仍处于亏损状态 累计赤字超过6亿美元但重要的是，它也有一个管道 CAR-T细胞疗法治疗癌症的药物. 凯特并不一定是个特例. 几乎80%的组成公司 纳斯达克生物科技指数(NBI) companies have no earnings; over 150 companies representing over $250 billion in market capitalization. 而且，在过去十年中，生物技术领域的平均风险投资增长了一倍多 $4.从2005年的60亿美元增加到12亿美元.90亿美元. 作为机构股权投资者, 很明显，这不能简单地用投资者的热情来解释. 更确切地说，这是为了证明，管道往往证明了一家公司的价值.

本文将探讨如何对生物制药公司的这类管道进行估值, 专门关注制药公司(而不是那些不专注于药物开发，而是专注于其他医疗保健设备的公司). 我们将从生物技术公司的估值与其他公司的估值有何不同开始 估值 其他资产. 然后, 我们将重点讨论风险调整后的净现值估值方法, 并以几个相关主题的讨论结束:(i)如何考虑多种候选药物的投资组合, (ii)价值如何受到投资者或收购方特征的影响.

为什么我们需要了解生物技术管道的估值?

药物开发是昂贵的. 一项著名的研究 估计开发一种成功药物的总成本(通常包括 很多 (失败尝试的次数)超过2美元.50亿年. 其他研究(见下表)显示费用总额约为1美元.40亿年. 这个数字低于2美元.因为后者还包括对投资资本的机会成本的估计, 而前者只代表自付费用.

因此，药物开发从一开始就需要大量的资金. 简单地说, 创立一家制药公司几乎是不可能的，因此从一开始就需要投资者，在开发周期的各个阶段也需要投资者. 这些投资者可以包括风险投资家(像e.g.、Domain、HCV、MPM等)、战略投资者(如.e., 其他制药公司), 以及公开市场投资者(这就是为什么我们最终在NBI中有这么多公司). 为生物技术筹集资金本身就是一篇文章, 但投资者和创始人/生物技术高管都需要掌握估值——即使获得批准, 一个适销产品可能要等很多年以后才能上市.

顺便说一句:如果你正在亚洲阅读这篇文章, 你可能知道香港证券交易所 最近允许 没有收入或利润的生物技术公司上市, 它的估值需要我们在本文中讨论的内容.

为什么生物技术管道估值不同

生物技术公司并不是你在MBA和/或CFA课程中学到的那种标准的小部件制造商. 继续往下读，了解这个行业的一些独特特征.

什么收入?

正如我们已经注意到的, 许多生物技术公司还没有收入, 更不用说盈利能力或现金流指标了. 事实上，药物批准前的现金流将显著为负. 这意味着“标准”估值倍数 EV / EBITDA or P/E 不太相关. 还有一些其他的倍数，比如EV/投资R&D，本质上是基于成本的估值. 的 相对估值 方法是另一种流行的方法，它利用公共市场可比性或可比较的M&一个交易. 这通常并不适用，因为大多数生物技术公司都很特殊, 从而对有限的使用进行比较分析. 我们将在下面回顾另一种估值方法.

即使是更成熟的生物技术公司, 他们的历史收入通常是特殊的，估计仍然必须从头开始，而不是依靠过去的公司内部经验/数据，甚至从其他, 可比较的公司作为预测的参考. 换句话说，通过外推过去的趋势来预测的典型方法已经过时了. 例如，瑞士制药研究公司目前的管道见下文 Idorsia 注意两者的范围和种类 作用机理 (药物产生药理作用的过程)和 目标指标 (用那种药物治疗某种疾病).

结构化开发过程

生物技术公司还面临着该行业特有的漫长发展期. 新药从提交临床试验新药(印第安纳州 在美国，从获得监管机构批准到进入市场大约需要8年时间, 如下图所示. 在这八年里，这个过程是这样的 结构化的阶段 研究，测试和食品及药物管理局审查，在任何一个过程中药物都可能失败.

毒品轮盘赌:红或黑?

简单地说，一种药物最终是有效的还是无效的. 即使它是有效的，它可能会或可能不会得到监管机构的批准. 批准前, 药物要经过一个结构化的过程(临床前和临床试验), 在他们可能失败的任何时候，一旦他们失败了, 这个过程往往是不可逆转的. 这代表着与大多数其他业务不同的风险状况, 结果分布不那么二元化. 用硅谷的话说，要“转向”一种失败的药物通常非常困难. 真正的, 在早期阶段, non-biotech创业, 失败也是一种可能的结果, 但如果创业公司没有失败, 结果的分布相当广泛:一款新的手机应用可能获得数千次或数千万次的下载量, 随之而来的是对收入的影响, 现金流, 和价值. 和, 当非生物技术初创公司遇到困难时, 为了生存，他们几乎定期调整自己的商业模式. 让你回忆一下Netflix还是个 DVD邮购公司 在它成为流媒体服务之前，或者在Instagram成为 登记程序 在它变成今天占主导地位的照片应用程序之前，它有游戏和照片元素.

因此, 我们需要在估值分析中反映这种不同的风险状况, 例如在创建 贴现现金流 (DCF)并选择合适的贴现率. 一般来说，我们可以通过两种方式做到这一点:

• 首先，我们可以假设一个积极的结果.e.(药物起作用，获得批准，收入通过)，但通过使用风险来反映 高贴现率 (阶段越早，由于风险越大，贴现率越高). 这本质上就是风险投资法，这句话也被用于非生物技术初创公司.
• 另外, 我们可以通过构建一些结果场景并对它们进行概率加权来明确反映结果的不可预测性. 这些场景可能包括“在第一阶段失败”、“在第二阶段失败”等等. 因为在药物开发中，我们有一个结构化的过程，有一个明确的场景, 这种方法使我们能够比VC方法更精确地考虑风险, 它有效地将所有风险纳入其高贴现率. 这种方法 风险调整后的净现值因此，本文的其余部分将重点讨论.

推荐的生物技术评估方法:风险调整净现值

风险调整后的净现值包括两个主要组成部分:预计现金流量和情景的概率. 我们将首先对这些情景的现金流进行预测, 然后是各种情况的概率.

现金流量预测

正如我们之前提到的, 药物是非常独特的，我们必须从头开始建立这些现金流预测. 让我们先来看一个典型的例子, 程式化的现金流概况，然后通过每个现金流驱动程序.

开发阶段

在最初的几年里，由于人民币升值，只有资金外流&D .药物费用. 每种药物的成本不同, 取决于诸如发现和临床前阶段的迭代次数等因素, 临床前和临床试验所需的实验设计, 和更多的. 它基本上包括上图中显示资金流出的年份.

收入/市场阶段

当药物进入市场时, 以下是我们需要估算的关键驱动因素，以便得出收入(和利润)预测. 注意，我们显然可以将这个框架开发成更复杂的子驱动程序, 但在这篇概述文章中，我们将重点关注最重要的驱动因素. 在下一节中, 估算收入, 我们将大致按照亚瑟·库克书中列出的步骤进行 制药行业的预测 (我们将使用灰框中显示的一些驱动程序):

潜在客户/患者数量

一种药物的潜在客户数量是患有目标疾病的人群的一个子集——我们通过漏斗中的一系列过滤器得出一个粗略的估计, 又大致遵循了亚瑟·库克的观点

• 第一个, 你需要了解有多少人患有这种疗法想要治疗的病症 患病率 条件的. 注意把这个和 发病率，即新病例的发生率). 你可以在网上找到估计，比如 世卫组织。 或者是 美国疾病控制及预防中心.
• 第二个, 你需要假设有多少病人会根据他们的病情服用药物. 这需要患者被诊断出患有这种疾病(并被诊断出来), 通常病人必须有症状), 接受治疗, 而且要在药物触手可及的地方.
• 第三, 你需要将患者范围限制在药物获得监管机构批准的地区(包括美国在内的主要监管机构) 食品及药物管理局欧盟的 教育津贴 和日本的 PMDA).
• 第四, 你需要对这种药物的市场份额做一个假设, 以防有不同的治疗方案. 像往常一样, 在互联网上搜索一下(比如在疾病预防控制中心的网站上)，就会为你提供现有的治疗方案(如果有的话)。.

Pricing

Pricing是至关重要的, 除此之外, 制药公司需要在R上获得足够的回报&对治疗的投资以及治疗的价值. 相互竞争的治疗方案(如有).

即使是现有的药物, 众所周知，可靠的价格信息很难获得, 但是你可以在网站上找到一些信息 Drugbank 或者从一些付费数据提供商那里. 请记住，两者之间通常存在显著差异 列出的价格 药品的平均实际支付价格(平均折扣后).g.的一名成员估计为45% 这 包括制药公司在内的利益相关者之间(主要是非公开的)谈判的结果, pbm、保险公司、及 CMS. 试图找出实际的平均价格有点类似于走上一架飞机，试图找出普通乘客为他的机票支付了多少钱，并了解官员, 全票价格对你并没有多大帮助!

如果不从宏观角度把药品Pricing作为一个潜在因素来考虑，那就太失职了, 特别是 在美国，关于药品Pricing的政治辩论似乎是永恒的显然，投资者和生物技术高管需要密切关注这里的发展.

从收入到利润

药品的毛利率通常非常高斯特恩学院的研究 数以百计的制药/生物技术公司将它们置于70年代末，作为整个公司的平均值. 然而，单独来看，毛利率可能高达90%. 斯特恩的同一项研究显示，平均销售、一般和行政(SG&A)费用约占收入的26-28%，当然，还有SG&A也包括“G”&一部分，包括许多非销售和营销费用. 这个统计表 显示一些大型制药公司的纯营销费用占收入的比例在20%到20%之间. 然而，这些都是大型、多元化制药公司的平均数字. As 这篇文章 指出的那样, 对于任何特定的药物, 营销费用的范围可以很广，并且取决于许多因素, 比如这种药物面临多少竞争.

提高和降低收入

收益/现金流曲线的形状通常会遵循上图XYZ中的风格化曲线. 扩大规模可能取决于不同地区的监管批准等因素, 实施制造, 以及营销策略的执行. 例如，竞争品牌治疗方案的出现可能会影响下降.

请注意，上面的程式化曲线显示收入最终趋于零. 这是由于专利到期的影响和随后仿制药的竞争. 在美国，标准的专利保护期是20年. 然而, 请记住，新药通常在研发过程的早期就获得了专利, 在动物试验的临床前阶段, 但通常需要8-10年的时间，药物才能真正进入市场, 因此，实际的“受保护的”收入阶段可能只有大约10年的时间. 专利到期后，药物的价格通常会迅速而显著地下降。

我们可以指出一些潜在的缓解因素:

• 在美国， 第一家仿制药制造商拥有6个月的仿制药销售专有权; 的 br和ed manufacturer can also be 的 first generic manufacturer 和 hence effectively extend its protected period. 还有证据表明，即使品牌制造商不是第一个推出仿制药，它也会为成为先行者的品牌制造商支付费用.g., 这篇文章 提到品牌制造商能够声称其药品仿制版销售额的30-50%的例子.
• 除了专利，还有其他可能的障碍.g.例如，制造过程中的商业秘密或对必要供应的锁定(例如，电子产品).g.比如病毒载体)，公司可以用它来保护其药物的地位. 然而，这些通常很难识别/预见，因此很难包括在分析中.
• 品牌制造商也可以尝试通过对原始产品进行调整来扩大药品的收入，这些产品可以申请专利.g.，使用不同的传送系统). 另请参阅 这篇文章 如何在专利到期的情况下从药品中挤出更多收入的策略.

不过, 药品的现金流量预测通常不假设专利到期后的现金流量(因此不假设终端价值).

现金流量预测的其他影响因素

关于现金流预测的话题, 人们还必须牢记任何对典型收入/现金流曲线的潜在调整, 我将举出两个突出的例子.

• 合作伙伴关系. (与其他制药公司)合作的条款可能会在任何阶段影响现金流. 例如，战略合作伙伴可能会帮助R&D和/或营销费用，以换取收入分成, 从下面和上面有效地使现金流概况趋于平缓. 下面的图片是…的节选 CRISPR疗法的管道，可以看到两个伙伴关系的安排. 一个是Vertex公司, 在其他条件中, 允许Vertex Pharmaceuticals获得CRISPR疗法的疗法许可(允许Vertex销售其药物/疗法) 作为交换 支付“未来发展”, 每个目标的监管和销售里程碑高达4.2亿美元, 此外，对于未来商业化候选产品的销售，还会支付个位数的版税.”

• 加速监管审查. 食品及药物管理局和教育津贴都提供了加速审批程序的潜力(食品及药物管理局的“快速通道”/“突破性疗法”/“加速批准”/“优先审查”指定 和 教育津贴的“加速评估”指定)，在这种情况下，现金流曲线被压缩或缩短. 例如，最近，食品和药物管理局允许 加速开发lentid该药物治疗肾上腺脑白质营养不良症(CALD)，这是一种罕见的危及生命的神经系统疾病. 不用说, 我们必须随时调整现金流预测, 说, 一种正在开发的竞争药物显示出有利的结果，因此我们可能不得不调整未来的市场份额假设.

治疗方法如何??

如果治疗候选人提出彻底治愈一种疾病，而不是通过重复给药来治疗或管理它(我们在上面隐含地假设)，该怎么办?? 尤其是在 第一个被批准的基因疗法的出现在美国，这种可能性越来越大. 这为我们的现金流预测带来了一些有趣的结果，如下所述:

• 收益曲线可能看起来有所不同. 这是因为, 在理论上, 这种疗法最初应该对所有(可接触到的)患有这种疾病的患者起作用, 但随后(假设它能在专利保护期间覆盖所有现有的患者群体)只下降到新病例(发病率)。. 这个初始阶段持续多久取决于许多因素，包括病情本身. 到目前为止，可能很少有先例，但作为一个例子，你可以考虑一下 世卫组织成功的根除天花规划从1966年持续到1980年. 作为一个侧面的观点, 有时会有阴谋论，或者至少担心制药公司可能会失去寻找治疗方法的动力, 如下所示 线程 (包括对位的回应).
• Pricing和Pricing结构变得更加具有挑战性. 制药公司是否收取一次性预付费用, 如果是这样的话, 如果病人复发，是否有“补偿”，或者可能是多年分期付款计划, 以病人不复发为条件? 从法律的角度来看，后一种选择在销售管辖范围内是否可行? 顺便说一句, 这些一次性治疗的价格变得非常高, 当然, 它们应该从本质上反映出储蓄的净现值，否则这些储蓄可以用于继续医疗. 制药公司可能会争辩说，价格应该/甚至可以反映出一个治愈者潜在的积极社会外部性的价值, 自, 例如, 一个治愈了失明的人对社会的贡献(按GDP计算)可能比一个失明的人更高. 在这个具体的例子中，Spark 的rapeutics治疗遗传性失明(Luxturna)的成本很高 每名病人/治疗85万美元.

现在我们已经回顾了现金流预测的考虑因素, 让我们继续讨论我们用来衡量这些现金流的概率.

场景的概率

那么，一个候选药物的成功概率应该是多少呢? 作为一般原则，我们应该“善良” 贝叶斯从一个合理的基本成功率开始，然后根据新的证据不断调整.

下表, 关于这个主题的各种研究的综合, 显示每个阶段的近似成功概率, 从临床开始, 在药物开发过程中(上一行)以及获得药物批准的累积概率(下一行左右), 例如, 通过第一阶段的概率约为65%, 但从第一阶段开始到批准药物的总体概率是 90% × 65% × 40 × 65% = 15%，如下一行所示). 请注意, NDA 表示新药申请，百分比表示NDA成功.

这些, 当然, 考虑到治疗领域或候选药物的新颖性，我们可以使用并且应该并且可以提高最一般的基础比率吗, 如下图所示，来自美银美林:

人们可能还会对基准利率进行进一步的调整, 甚至这些都与药物本身没有任何关系, 例如公司的业绩记录(R&D和监管团队)使药物获得批准.

然后，只要有相关证据，就需要对基准利率进行调整. 最明显的例子是通过临床试验阶段，像上面的表格已经提供了新的, 调整概率(但), 我们很幸运, 贝叶斯计算与表号匹配, e.g.，通过第一阶段: 15% × 100% / 65% = 23%). 的re are much less trivial adjustments; for instance, 想象一下竞争对手的药物, 目标可能是相同的途径, 在临床试验中遇到了问题.

开发场景树

虽然基本比率是有帮助的，但只假设两种情况(成功/失败)往往过于简单. 如果我们有一种候选药物进入I期，我们将面临 至少 下面的场景树中描述的场景——显然还有许多其他的结果没有在这个树中被捕获. 请注意，美元金额以百万为单位，在每个节点上表示预期的NPV. 您将注意到，这里的成功概率与上面汇总表中的概率不匹配, 说明有各种各样的估计.

第一个, 请注意，当药物失效时，这显然很重要, 花在R上的钱就越多&D. 换句话说，信奉硅谷的信条是值得的: “快速失败，经常失败.” 这与在R上经历roi下降的行业背景相关&D开支(e).g.，从10开始.从2010年的1%上升到3%.2016年增长7% 德勤的研究 (12家领先的生物制药公司). 一个人如何有效地快速失败并经常失败，这本身就是一篇文章 这篇Toptal文章 大数据如何解决这个问题.

第二个, 该场景树在NDA批准后停止, 但可以想象的是，可以为批准后的情况制定一些设想.e.收入阶段也是如此. 然而, 该阶段的结果分布有望更加连续，这样人们通常可以简单地使用期望值处理一个场景.

贴现回风险调整后的净现值

一旦我们制定了方案和他们各自的现金流和概率, 我们需要将现金流折现回现在. 一方面，一方面, 我们必须注意，我们已经通过这些情景捕捉到了一些不确定性/风险, 所以我们不应该使用过高的贴现率(风险投资方法的风格). 另一方面, 我们处于早期阶段, 剩余风险(未通过场景捕获)越多, 证明更高的贴现率是合理的. 以下是一些不同成熟阶段生物技术公司的折现率示例:

正确解释这个经风险调整的净现值是很重要的:它是一个期望值, 掩盖一个潜在的结果分布，可以简单到接近二进制(e).g., (公司有一种III期药物正在研发中)或者更复杂的情况是，公司有多种药物正在研发中——这就把我们带到了下一个话题:如何管理多种候选药物.

多种候选药物:组合视图

让我们用一个例子来理解单一药物管道与多种药物管道的不同之处. 在去生物技术投资会议的路上, a street hustler grabs you 和 offers you a coin flip game: heads you win $100; tails you get nothing—how much would you pay to play? 然后, 另一个街头骗子出现了，他给你提供了一个稍微不同的游戏:他会抛硬币十次，每次正面朝上，你都能赢10美元——在这种情况下，你愿意花多少钱玩? 让我们检查一下潜在的结果分布——从数学上讲，a 伯努利分布 在左边和a 二项分布 在右边:

Your expected winnings are actually $50 in ei的r game; however, 你可以很容易地看到并直观地理解1枚硬币的游戏“风险更大”.“为了量化这种风险, 我们可以看看你赢钱的标准偏差——1枚硬币的游戏是50美元，10枚硬币的游戏是大约16美元. 因此, 如果你被迫支付50美元的“公平”价格, 大多数人会选择第二种游戏——它的风险调整收益高于第一种游戏, 这一点我们将在下面回到这里.

当然，现在你已经明白，我们可以用(e)来代替“抛硬币”.g.)“III期药物”，并将概率设置为合适的概率, 在这种情况下, 假设根据上表65%(忽略随后的NDA阶段)，这是一个对我们有利的硬币! 一个掷硬币的情况是，只有一种这样的III期药物正在研发中, 而掷十枚硬币的情况可能是一家公司拥有十种III期药物, 或(从, e.g., (生物技术投资者的观点)几家公司总共有10种III期药物在他们的管道中(每个公司可能只有一种管道药物).

即使我们只是坚持一个简单的失败/成功二元结果, 你可以看到潜在结果的数量随着药物数量(n)呈指数级增长, 具体来说:2ⁿ. 一旦我们加入所有必要的中间场景, 根据上面的讨论, 事情很快就会变得难以处理，而且手工或电子表格计算起来太麻烦了. 我的选择是开一家 蒙特卡罗模拟 在一个合适的计算环境——不是Excel!—e.g., R. 模拟本质上是在每个结果节点上“抛硬币”(尊重用户提供的输入概率)，并进行大量试验, 最终涵盖/提供现实世界中可能发生的有意义的结果样本. 蒙特卡罗模拟因此输出结果的分布(特别是, npv)，然后可以在此基础上计算平均值和标准差等统计数据.

需要注意的是:几种药物的成功概率在统计上可能不是相互独立的.g., 想象一下，一家公司拥有两种(甚至更多)使用相同创新治疗方法的药物, 关注不同的情况. 在这种情况下，数学变得更加复杂，超出了本文概述的范围.

So, 在本节开始时，我们比较了两款抛硬币游戏, 如何(以量化的方式)比较几种药物之间的差异? 这也超出了本文的范围, 但我只想说，我们可以从金融领域借鉴一些指标，这些指标旨在根据风险系数调整回报.g., 形状比率 or Sortino比率. 在一般情况下, 虽然, 本节的一个结论应该是，多种药物(特别是相互独立的药物)可以降低药物组合的风险, 这也是为什么只有一种药, 临床前生物技术初创公司可能必须向风险投资者提供100%以上的预期内部收益率, 而同样的风险基金, 受益于多元化, 可以向投资者提供20-30%的内部收益率吗.

这是否意味着每个生物技术公司都应该尝试几种候选药物? 不一定. 这是一个复杂的问题, 在其他事物之外, 比如公司的科学, 管理, 财政能力. 如果你有世界上最好的团队来研究一种特殊的治疗方法, 您可以直观地看到，强迫团队分散到其他领域可能会分散注意力，因此甚至可能增加风险. 如果一家生物技术公司想要降低风险, 有, 当然, 还有其他方式, 通过合作关系, e.g.，公司放弃了一些好处(收入分成)来换取有限的坏处(分享R&D及/或最终营销成本). 在这样的伙伴关系中, 生物技术公司的药物也可能有助于降低其他公司的整体产品线的风险, 这是我们最后的讨论了吗.

这条管道对别人有什么价值?

有 独立的价值 (到目前为止这篇文章的主题)然后是 公司对他人的价值 (如合伙人、投资者或收购者)，它考虑以下因素:

• 操作synergies-e.g.在R上&D、制造或营销
• “战略”的协同效应
• 金融synergies-e.g.，由于资金成本较低，另一家公司的门槛利率可能较低. (想想一家多元化的大型制药公司)
• 我们在前一节中讨论的降低风险的影响.e.，提高收购公司经风险调整后的预期收益

分开的想法

作为一名金融专业人士和热情的业余生物学家，喜欢阅读生物学书籍和在线开放医学课程, 我倾向于总结如下:我希望虽然科学工作是生物技术公司最重要的价值驱动因素, 精明的金融专家有增加价值的空间, 比如构思和谈判合作伙伴关系这样的任务，可以增加风险调整后的回报，从而提高各方的价值. 正如著名生物技术投资者斯蒂芬·狄格尔在最近的一篇文章中指出的那样 布隆伯格的文章“将金融专业知识引入羽翼未丰的生物技术公司有助于创造价值，因为管理层主要由专注于研发的科学家组成.“当然可以。, 如果金融专家有一些领域的专业知识，并且对科学充满热情, 这样更好!